补体系统在对抗入侵病原体的先天免疫反应中起着重要作用。补体片段C5a是其重要的效应成分之一，可以激活两种受体，C5aR1和C5aR2。C5AR1是C5a过敏毒素趋化受体1，又称为C5a-R或CD88。C5aR1是一种典型的G蛋白偶联受体，并与G蛋白和β抑制蛋白（βarrs）的Gαi亚型偶联。通过激活C5a受体1（C5aR1）及相关下游G蛋白和β- arrestin信号通路发挥多种生理功能。C5aR2不表现出任何功能性的G-蛋白偶联，但能强大地招募βarrs。C5a-C5aR1轴心的功能障碍与许多炎症和免疫介导的疾病有关。

（数据来源 Pandey S, et al. Trends Biochem Sci. 2020）

C5AR1的表达分布

C5AR1主要表达在单核细胞中，在巨噬细胞，Hofbauer细胞，Kupffer细胞中也有少量表达。

（数据来源 uniprot）

C5AR1的结构和其配体

C5AR1是一种典型的七跨膜（7TM）G蛋白偶联受体（GPCR），它与异源三聚体G蛋白的Gαi亚型偶联。C5aR1的N端位于细胞外侧，是C5a结合的关键区域之一。

人类C5a由四个α-螺旋束（残基1-64）和一个C末端尾部（残基65-74）组成。C5a通过三位结合模式识别C5aR1。位点1位于C5aR1的膜近端N末端区域。位点2位于C5aR1的C端，位点3位于C5aR1的胞外环（ECL）2区域。其中C5aR1的N端的ECL2是C5aR1激活的关键组成部分，ECL2能够与C5a分子的特定区域相互作用，形成第三个结合位点（site 3），进一步稳定受体与配体的结合，并参与受体的构象变化。

（数据来源 Feng Y, et al. Cell Res. 2023）

C5AR1的信号通路和调控

C5aR1是一种经典的G蛋白偶联受体（GPCR），主要通过Gα家族蛋白介导信号转导。通过PI3K或Ras MAPK通路的下游信号调节细胞生长、运动、代谢、存活和细胞因子产生。β-arrestins招募到C5aR1主要导致G蛋白信号传导的终止，通过诱导受体脱敏和内化。

（数据来源 Trambas IA, et al. Int J Mol Sci. 2023）

C5AR1的靶向治疗

C5AR1作为一种重要的免疫调节受体，已成为多个疾病治疗的关键靶点，目前针对C5AR1的靶向治疗方法主要集中在小分子抑制剂和单克隆抗体的研发上。

Avacopan是一种小分子化药，2021年9月在日本首次获批用于治疗GPA和MPA。2024年10月在中国获批，用于成人严重、活动性AAV（GPA或MPA）在含糖皮质激素的标准疗法（SOC）的辅助治疗，尚不能抵消糖皮质激素的使用。

VIS-954是一种靶向C5AR1的单克隆抗体，由Visterra公司开发，用于治疗补体介导的疾病，目前处于临床1期研究阶段。NCT06212804是一项VIS954在健康成人中的安全性、药代动力学和药效学研究。

Izastobart是由Biogen通过收购HI-Bio获得的一款靶向C5aR1的单克隆抗体，目前处于临床I期阶段，用于治疗补体介导的自身免疫疾病（如IgA肾病、狼疮性肾炎等）。

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